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Medizinische Fakultät - Jahrgang 2015

 

Titel Prostaglandin-EP3-Rezeptor-vermittelte Hemmung der Monoamin-Freisetzung in Nagergewebe
Beweis mit dem kompetitiven Antagonisten L 826266
Autor Jan Christoph Günther
Publikationsform Dissertation
Zusammenfassung Ziel dieser Arbeit war es zu zeigen, welcher EP-Rezeptor-Subtyp die präsynaptische inhibitorische Wirkung von Prostaglandinen auf die Freisetzung der Transmitter Noradrenalin und Serotonin vermittelt. Insbesondere sollte der EP3-Rezeptoren Antagonist L 826266 genauer untersucht werden. Außerdem wurde geprüft, ob Prostaglandin E2 auch die Azetylcholinfreisetzung in zentralen cholinergen Neuronen und die Dopaminfreisetzung in der Retina hemmt.
Verschiedene Präparationen zentraler und peripherer Gewebe von drei Species wurden zu diesem Zweck mit [3H]-Noradrenalin, [3H]-Serotonin oder [3H]-Cholin inkubiert und die durch elektrische Feldstimulation freigesetzte Menge an [3H] als Maß für die quasi-physiologische Transmitter-Freisetzung gemessen.
Es zeigte sich, dass die Noradrenalinfreisetzung im Kortex der Ratte und der Maus sowie im Samenleiter der Ratte und die Serotoninfreisetzung im Rattenkortex durch Prostaglandin E2 und sein Analogon Sulproston gehemmt wurde. In jedem der vier Modelle führte der EP3-Rezeptor-Antagonist L 826266 zur Rechtsverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurven von Sulproston; dessen Maximaleffekt wurde jedoch nicht verändert. Die Wirkungsstärken, ausgedrückt als pA2, beruhen auf einem sog. Schild-Plot mit einer Steigung von 1, somit konnte der kompetitive Antagonismus von L 826266 erstmalig gezeigt werden. Mithilfe des selektiven Antagonisten L 826266 konnte bewiesen werden, dass der die Hemmwirkung von Prostaglandin E2 und Sulproston vermittelnde Rezeptor ein EP3-Rezeptor ist.
Die Äquilibrierungszeit für L 826266 wurde für jede Versuchsbedingung individuell bestimmt (1,5 bis 6,5 h) und das Handling von L 826266 zeigte sich aufgrund der chemischen Eigenschaften erschwert.
Die Freisetzung von [3H]-Azetylcholin (das aus dem aufgenommenen [3H]-Cholin gebildet wurde) aus Neuronen von Striatum, Hippokampus und Kortex der Ratte wurde durch Prostaglandin E2 nicht beeinflusst; auch nicht bei Blockierung der Muskarin2/4-Autorezeptoren durch AF-DX 384. Allerdings führte der Muskarin-Rezeptor-Agonist Oxotremorin, der als Positivkontrolle diente, in allen drei Hirnregionen in Abwesenheit von AF-DX 384 erwartungsgemäß zu einem Hemmeffekt. Die Freisetzung von [3H]-Noradrenalin (das in der Retina des Meerschweinchens ausschließlich in die dopaminergen Amakrinzellen transportiert wird und dessen Freisetzung einer quasi-physiologischen Dopaminfreisetzung entspricht) wurde durch Prostaglandin E2 nicht beeinflusst. Allerdings bewirkte der Cannabinoid-CB1-Rezeptor- Agonist WIN 55,212-2, der als Positivkontrolle mitgeführt wurde, die erwartete Hemmung.
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© Universitäts- und Landesbibliothek Bonn | Veröffentlicht: 20.11.2015