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Medizinische Fakultät - Jahrgang 2015

 

Titel Untersuchungen des Einflusses verschiedener Liganden auf die Inaktivierungskinetik von aktiviertem Protein C (APC)
Autor Julia Janina Zimmermann
Publikationsform Dissertation
Zusammenfassung Die Serinprotease APC spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Blutgerinnung und hat zudem zytoprotektive und antiinflammatorische Eigenschaften. Letztere waren Grundlage für die Anwendung von rekombinantem APC bei Sepsis, die jedoch aufgrund der antikoagulatorischen Wirkung von APC mit einem erhöhten Blutungsrisiko einherging. Die therapeutische Breite von rekombinantem APC wird zusätzlich durch die PCI-vermittelte Inaktivierung von APC begrenzt, deren Beschleunigung durch Heparin diskutiert wird. Durch das bei Sepsis-Patienten häufig eingesetzte Heparin könnte somit eine erwünschte APC-Wirkung beeinträchtigt werden.
Um durch ein besseres Verständnis der Inaktivierungskinetik von APC die Wirksamkeit und Sicherheit einer therapeutischen Anwendung zu erhöhen, wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit der Einfluss von Heparinen auf die Inaktivierungskinetik von APC in der Plasmamatrix untersucht. Hierzu wurden verschiedene Testverfahren entwickelt und eingesetzt, die auf einer Antikörper- oder Aptamer-vermittelten Immobilisierung von APC oder APC-PCI-Komplexen und anschließender Quantifizierung durch Enzym-markierte Antikörper oder proteolytische Spaltung eines fluorogenen Substrates basieren.
Unter Einsatz dieser Testverfahren wurde eine Halbwertszeit von APC im Plasma von ca. 21 Minuten ermittelt, wobei sich zwischen rekombinantem und plasmatischem APC keine signifikanten Unterschiede ergaben. In Anwesenheit therapeutischer Konzentrationen von unfraktioniertem Heparin und verschiedenen niedermolekularen Heparinen wurde eine Verkürzung der Halbwertszeit von APC auf 15 bis 16 Minuten beobachtet. Im Gegensatz dazu führte das synthetische Heparinoid Fondaparinux zu keiner signifikanten Veränderung der Halbwertszeit von APC in Plasma. Auch die Konzentration des APC-Cofaktors Protein S im Plasma hatte keinen Einfluss auf die Halbwertszeit. Unter Anwesenheit gegen APC gerichteter Aptamere im Plasma wurde jedoch wiederum eine Verkürzung der Halbwertszeit von APC beobachtet.
Die vorliegende Arbeit ist die erste Untersuchung des Einflusses von Heparinen auf die Inaktivierungskinetik von APC in der Plasmamatrix. Die Beobachtung, dass Fondaparinux die Halbwertszeit von APC in vitro nicht beeinflusst, könnte neue Therapieoptionen bei der Behandlung von Sepsispatienten eröffnen, die mit einer besseren Wirksamkeit von rekombinantem APC im Vergleich zur Antikoagulation mit Heparinen verbunden sind. Zur Überprüfung dieser Hypothese sollte zunächst die Abhängigkeit der in vivo Halbwertszeit von rekombinantem APC von Heparinen und Fondaparinux untersucht werden.
Die Verkürzung der Halbwertszeit von APC durch gegen APC gerichtete Aptamere bietet einen Ansatzpunkt für die bessere Steuerung einer Therapie mit rekombinantem APC, da im Falle von Blutungskomplikationen solche Aptamere zur Antagonisierung der antikoagulatorischen Wirkung von APC eingesetzt werden könnten. Auch in diese Richtung sind weitere klinische Studien erforderlich.
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© Universitäts- und Landesbibliothek Bonn | Veröffentlicht: 26.11.2015