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Medizinische Fakultät - Jahrgang 2015

 

Titel Die Rolle von Cytohesinen als zytoplasmatischer EGFR-Aktivator in Adenokarzinomen der Lunge
Autor Lisa-Christina Beate Meffert-Keller geb. Meffert
Publikationsform Dissertation
Zusammenfassung In der Behandlung fortgeschrittener – insbesondere solider – Tumorentitäten hat sich im letzten Jahrzehnt eine entscheidende Entwicklung weg von Standard-Radio-Chemotherapie-Regimen hin zu einer personalisierten Medizin, die auf die genetischen Eigenschaften der einzelnen Tumorzelle ausgerichtet ist, abgezeichnet. Im Rahmen der aktuellen Forschung bei Bronchialkarzinomen spielen hierbei u.a. Wachstumsfaktor-rezeptoren eine bedeutende Rolle. Gemeinsam mit den Arbeitsgruppen von Prof. Dr. Michael Famulok, LIMES-Institut der Universität Bonn, und Dr. Roland Ullrich, Max Planck Institut an der medizinischen Fakultät der Universität Köln, konnten Cytohesine erstmalig als regulativ wirkende zytoplasmatische Aktivatoren des EGFR ermittelt werden, die die Rezeptoraktivierung durch eine direkte Wechselwirkung mit der zytoplasmatischen Domäne von dimerisierten EGF-Rezeptoren erhöhen und damit eine Konformationsneuanordnung – je nach dem jeweiligen Bedarf der einzelnen Zelle – erleichtern.
Mittels immunhistochemischer Färbungen von Adenokarzinomzellen der Lunge konnten in meiner Arbeit die zuvor in vitro gewonnenen Ergebnisse bestätigt werden: Die Tumorzellen zeigten eine Überexpression von ARNO/Cytohesin-1; des Weiteren korrelierten diese erhöhten Expressionsraten mit einer gesteigerten Autophos-phorylierung des EGFR (pEGFR). Schließlich zeigte sich bei der immunhistochemischen Anfärbung mit Antikörpern, die gegen pAkt und pp42/pp44 gerichtet sind, dass die durch die Überexpression von ARNO/Cytohesin-1 vermittelte Aktivitätssteigerung des pEGFR auch über zwei der wichtigsten Signaltransduktionskaskaden fortgeleitet wird. Um zu demonstrieren, dass dabei pEGFR und ARNO/Cytohesin-1 auf denselben Zellen kolokalisiert sind, wurde zusätzlich eine Doppelimmunfluoreszenz-Färbung von Adenokarzinomzellen der Lunge, durchgeführt.
Im Folgenden konnte im Mausmodel demonstriert werden, dass sich ARNO/Cytohesin-1 durch SecinH3, einen GEF-Antagonist gegen Cytohesine, inhibieren lässt. Hierzu wurde in Zellkulturen die Zelllinie PC9 expandiert, die athymischen männlichen Nacktmäusen subkutan injiziert wurde. Eine Hälfte der Mäuse wurde durch intraperitoneale Injektionen mit SecinH3 behandelt. Mittels FLT-PET-Bildgebung wurden die Tumorgrößen der therapierten und nicht-therapierten Mäuse verglichen; hier zeigte sich nach der Behandlung mit SecinH3 eine deutliche Verkleinerung der jeweiligen Tumore. Bei einer posttherapeutischen Analyse des Ki-67-Proliferationsindexes ließ sich eine reduzierte Wachstumsrate der Tumorzellen nachweisen. Schlussendlich ließ sich mittels der TUNEL-Methode zur Detektion von apoptotischen Tumorzellen ebenfalls ein Therapieansprechen auf SecinH3 demonstrieren.
Unsere Ergebnisse belegen, dass Cytohesine eine neuartige Substanzklasse intrazellulärer EGFR-Aktivatoren darstellen, die bei einer Überexpression zu einer unkontrollierten Signalwirkung des EGFR führen können. In Zukunft könnten sie eine große pathophysiologische Bedeutung als neue Angriffsziele bei der Behandlung der EGFR-abhängigen Tumorzellen mit zielgerichteten Therapeutika, die nicht auf den Rezeptor selbst, sondern auf seine Aktivatoren gerichtet sind, besitzen.
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© Universitäts- und Landesbibliothek Bonn | Veröffentlicht: 13.04.2015