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Medizinische Fakultät - Jahrgang 2015

 

Titel Einfluss einer selektiven Leukotrien Rezeptor B2 (BLT2) Inhibition auf die Atherogenese in Apolipoprotein-E-defizienten Mäusen
Autor Lisa Katharina Albrecht
Publikationsform Dissertation
Zusammenfassung Die Atherosklerose ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Arterien und gehört zu den häufigsten Todesursachen in den Industrieländern. Leukotriene spielen als hochwirksame Botenstoffe über die BLT-Rezeptoren BLT1 und BLT2 bei entzündlichen Erkrankungen wie der Atherosklerose eine wichtige Rolle. Insbesondere Leukotrien B4 (LTB4), ein Endprodukt des 5-Lipoxygenase-Weges, induziert mehrere entzündungsfördernde Antworten. Unter anderem fördert LTB4 die Chemotaxis und Adhäsion von Entzündungszellen.
Um mehr über die Wirkung und Funktion des im Vergleich weniger bekannten BLT2-Rezeptors zu erfahren, wurde in dieser Studie der Einfluss einer selektiven Leukotrien Rezeptor B2 (BLT2) Inhibition auf die Atherogenese in Apolipoprotein-E-defizienten Mäusen erforscht.
Um atherosklerotische Bedingungen zu schaffen, wurde den Apolipoprotein-E-defizienten Mäusen acht Wochen lang eine fett- und cholesterinreiche Diät verabreicht. Eine selektive Inhibition des BLT2 Rezeptors mit Ly255283 in den Apolipoprotein-E-defizienten Mäusen reduzierte die Abgabe vaskulärer reaktiver Sauerstoffspezies durch den Einfluss von NADPH Oxidase und ihrer Untereinheit Rac1. Bezüglich der endothelialen Funktion konnte eine Verbesserung der mit Carbachol stimulierten Endothel abhängigen Vasorelaxation in den mit Ly vorbehandelten Mäusen nachgewiesen werden. Eine mit Nitroglycerin stimulierte Endothel abhängige Vasorelaxation zeigte hingegen sowohl bei den mit Ly vorbehandelten Mäusen als auch bei den Kontrolltieren, die das Vehikel DMSO erhielten, keine Unterschiede. Keine signifikanten Unterschiede wurden bezüglich des systolischen Blutdruckes, Serum-Cholesterin-Spiegels und der Herzfrequenz festgestellt. Die geringfügige Verminderung der Expression vaskulärer, proinflammatorischen Molekülen wie IL-6, TNF-α und MCP-1 und der Rho-GTPase Rac1 reichte nicht aus, um die Entstehung der Atherosklerose zu verhindern. Trotz der reduzierten ROS-Abgabe wurden keine Unterschiede bezüglich der Größe atherosklerotischer Plaques festgestellt. Des Weiteren konnte keine vaskuläre Akkumulation von Monozyten und Makrophagen in den Plaques nachgewiesen werden. Eine Stimulation der Zellkulturen mit Angiotensin II zeigte eine signifikant höhere Freisetzung von freien Sauerstoffradikalen im Vergleich zu denen mit Ly oder dem Vehikel behandelten Kulturen. Bei den mit Ly vorbehandelten Zellkulturen führte eine anschließende Stimulation mit Angiotensin II zu einer deutlichen Reduktion der Generierung reaktiver Sauerstoffspezies im Vergleich zu den nicht vorbehandelten Zellkulturen.
Da die Inhibition des BLT2 Rezeptors die Freisetzung vaskulärer reaktiver Sauerstoffspezies reduziert und die Endothel abhängige Relaxation verbessert, ergeben sich weitere Ansatzpunkte bezüglich der Entwicklung neuer Therapiestrategien und Forschungsprojekte. Weitere Experimente sind nötig, um zusätzliche Einblicke in die Funktion des Rezeptors und seiner Auswirkungen auf die Atherogenese zu gewinnen.
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© Universitäts- und Landesbibliothek Bonn | Veröffentlicht: 13.04.2015