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Philosophische Fakultät - Jahrgang 2013

 

Titel Die Serotoninhypothese der Zwangsstörung
Assoziation genetischer Varianten des serotonergen Systems mit der Zwangsstörung und kognitiven Endophänotypen
Autor Leonhard Lennertz
Publikationsform Dissertation
Zusammenfassung Vor dem Hintergrund einer möglichen Dysfunktion des serotonergen Systems als mögliche Ursache von Zwangsstörungen wurden in der vorliegenden Untersuchung häufige genetische Varianten serotonerger Gene als Suszeptibilitätsgene erforscht. Der angenommenen genetischen Heterogenität der Zwangstörung wurde durch Auswertungen von gut erforschten Subtypen der Erkrankung begegnet. Zusätzlich wurden bei Zwangserkrankten vorbeschriebene kognitive Dysfunktionen als potentielle Endophänotypen validiert und mit den genetischen Varianten assoziiert. Insgesamt wurden N=238 Zwangspatienten, N=310 Kontrollprobanden und N=137 Angehörige in die Studie eingeschlossen. Neuropsychologische und okulomotorischen Daten lagen in einer kleineren Substichprobe vor. In der Fall-Kontroll-Stichprobe, sowie in Kombination dieser mit einer Stichprobe von N=58 Eltern-Kind-Trios, fand sich eine signifikante Assoziation der HTR3D-Variante Arg52His (rs1000952, p=0.024). Spezifisch für männliche Zwangspatienten zeigte sich eine signifikante Assoziation der funktionellen HTR3C-Variante Asn163Lys (rs6766410, p=0.007) und eine nominal signifikante Assoziation der HTR6-Variante 267C>T (rs1805054, p=0.023), während sich keine geschlechtsspezifischen Zusammenhänge für weibliche Probanden ergaben. Die Auswertung dimensionaler Subtypen ergab eine signifikante Rolle der HTR3E-Variante Ala86Tyr (rs7627615, p<0.001) bei Waschzwängen, die je nach allelischer Ausprägung das Erkrankungsrisiko erhöht oder senkt. Weiterhin fanden sich Hinweise auf Beteiligungen der kodierenden HTR3C-Variante Gly405Ala (rs6807362, p=0.021), des 5-HTTLPR (p=0.039) und der TPH2-Promotorvariante -703G>T (rs4570625, p=0.023) bei der Entstehung von Waschzwängen. Für den Subtyp mit starken Zwangsgedanken zeigte sich eine nominale Assoziation der HTR6-Variante 267C>T (p=0.023). Bei spät erkrankten Patienten (>21 Jahre) fand sich im Vergleich zu früh erkrankten Patienten (≤21 Jahre) eine mögliche Rolle der HTR1A-Promotorvariante -1019G>C (rs6295, p=0.014). Die Endophänotypanalysen zeigten, dass sowohl Patienten als auch deren gesunde Angehörige signifikant mehr Fehler in der Antisakkadenaufgabe machten als gesunde Kontrollprobanden. Vorbeschriebene Endophänotypen in visuell-räumlichen und exekutiven Funktionen konnten nicht bestätigt werden. Schließlich modulierte die kodierende HTR3E-Variante Ala86Tyr die Verarbeitungsstrategie von visuellen Stimuli (p=0.007), einem in anderen Studien validierten Endophänotypen der Zwangsstörung. Die Ergebnisse werden in Bezug auf die Serotoninhypothese der Zwangsstörung, die Eignung von Subtypen der Zwangsstörung für molekulargenetische Studien und die Bedeutung kognitiver Endophänotypen der Zwangsstörung diskutiert.
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© Universitäts- und Landesbibliothek Bonn | Veröffentlicht: 20.12.2013