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Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät - Jahrgang 2013

 

Titel Analytik und Eignung von Biomarkern zur Vorhersage der Wirksamkeit von Sunitinib mit Hilfe von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modellen
Autor Friederike Sarah Kanefendt
Publikationsform Dissertation
Zusammenfassung Im Rahmen der Dissertation sind die Analytik und die Eignung von Biomarkern (sVEGFR 2 und -3) zur Vorhersage der Wirksamkeit von Sunitinib mit Hilfe der PK/PD-Modellierung in einer multizentrischen Studie bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom (mCRC) beschrieben.
Zu Beginn wurde ein ELISA zur Quantifizierung des löslichen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors 3 (sVEGFR-3) in humanem Plasma nach den anerkannten Leitlinien der EMA und der FDA sowie weiterer spezieller Empfehlungen für Immunoassays erfolgreich validiert. In einer Probandenstudie mit Sunitinib konnte auch die Eignung des Assays zur Messung klinischer Studienproben nachgewiesen werden. Untersuchungen zur Robustheit der präanalytischen Probenaufbereitung, die in den Studienzentren lokalisiert und damit schwierig zu kontrollieren war, zeigten, dass die Quantifizierung von sVEGFR-3 und auch -2 sehr robust ist. Die gemessenen Plasmakonzentrationen von VEGF-A sind hingegen stark abhängig von der gewählten relativen Zentrifugalbeschleunigung während der Gewinnung des Plasmas. Demnach ist ein Vergleich der absoluten Konzentrationen von VEGF-A zwischen verschiedenen Zentren und damit auch zwischen verschiedenen Studien kritisch zu beurteilen und schränkt die Eignung von VEGF-A als Biomarker verglichen mit den beiden löslichen Rezeptoren deutlich ein.
Grundlage für die anschließende PK/PD-Modellierung waren Modelle, die zuvor für Probanden entwickelt worden sind (Lindauer et al. 2010). Die Pharmakokinetik von Sunitinib und seinem aktiven Metaboliten SU12662 der 21 mCRC-Patienten, die in der C-II-005-Studie mit Sunitinib in Kombination mit FOLFIRI behandelt worden sind, konnte nach dem Hinzufügen eines peripheren Kompartiments auch für den aktiven Metaboliten gut beschrieben werden. Zwischen den Studienzentren wurden starke Unterschiede in der Biomarkerreaktion von VEGF-A beobachtet, sodass eine anschließende PK/PD-Auswertung nicht möglich war. Analog zu Beobachtungen früherer Untersuchungen bei Patienten mit verschiedenen Tumoren, aber auch bei Probanden fielen die Konzentrationen der löslichen Rezeptoren zeitverzögert nach Therapiebeginn ab. Nach Therapieende erreichten sie wieder annähernd die jeweiligen Basiskonzentrationen. Der Konzentrations-Zeit-Verlauf der beiden löslichen Rezeptoren wird mit einem indirekten Responsemodell gut dargestellt.
Anschließende Überlebensanalysen konnten jedoch keinen der untersuchten Biomarker als Prädiktor bei den mCRC-Patienten innerhalb der C-II-005-Studie identifizieren. Die individuelle Pharmakokinetik scheint hingegen prädiktiv für die Zeit bis zur Progression (TTP) zu sein. In einer multivariaten Cox-Regression erwiesen sich sowohl das Alter als auch die AUC im Steady-State der ungebundenen, aktiven Substanz als positive Prädiktoren. Die heterogenen Ergebnisse aus der Literatur und mögliche Störfaktoren, wie das Tumorstadium, die mit dem Alter in Verbindung stehen, deuten darauf hin, dass der Einfluss des Alters eine eher untergeordnete Rolle spielt. In einer parametrischen, modellbasierten Überlebensanalyse, in die gesamte Konzentrations-Zeit-Profile des Wirkstoffs, aber auch der Biomarker integriert werden können, wurde die TTP am besten mit Hilfe der momentanen Plasmakonzentration der ungebundenen, aktiven Substanz (Sunitinib und SU12662) vorhergesagt. So konnte in einem sequentiellen Ansatz ein Time-to-Event-Modell (TTE-Modell) entwickelt werden, das in Abhängigkeit von der momentanen Plasmakonzentration von Sunitinib und SU12662 die Wahrscheinlichkeit einer Progression vorhersagen kann.
Das Ergebnis ist eine validierte analytische Methode zur Beurteilung des Testsystems, seiner Leistungsfähigkeit und der optimalen Bedingungen, die eine Reproduzierbarkeit und hinreichende Richtigkeit sicher stellen. Während der klinischen Qualifizierung wurden PK- und PK/PD-Modelle zur Beschreibung der Konzentrations-Zeit-Profile von Sunitinib und den beiden Biomarkern entwickelt und die Verknüpfung zwischen individuellen pharmakokinetischen und -dynamischen Parametern und einem klinischen Endpunkt vorgenommen. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom scheint demnach eher als Prädiktor für die Zeit bis zur Progression in Frage zu kommen als die untersuchten Biomarker.
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Sonstiges Diese Dissertation ist 2013 im Verlag Dr. Hut in der Reihe "Klinische Pharmazie" erschienen. ISBN: 978-3-8439-0977-8
© Universitäts- und Landesbibliothek Bonn | Veröffentlicht: 07.05.2013