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Medizinische Fakultät - Jahrgang 2012

 

Titel Untersuchungen zur androgenetischen Alopezie
Feinkartierung des Suszeptibilitätslokus auf Chromosom 2q37 und Expressionsanalyse des Kandidatengens HDAC4
Autor Tilmann Kleppi
Publikationsform Dissertation
Zusammenfassung Die androgenetische Alopezie (AGA) ist die häufigste Form des menschlichen Haarausfalls (Hamilton, 1951; Rexbye et al., 2005). Sie gehört zu den komplex vererbten Erkrankungen, das heißt, dass mehrere genetische Faktoren zu einer Haarlosigkeit führen. Mit dem AR/EDA2R- und dem PAX1/FOXA2-Lokus wurden bereits zwei genetische Loki zweifelsfrei identifiziert. Weitere Suszeptibilitätsloki für die AGA wurden kürzlich durch neuere Studien identifiziert (Brockschmidt et al., 2011; MAAN, eingereicht). Der neue Suszeptibilitätslokus auf Chr. 2q37.3 mit dem Assoziationsbefund rs9287638 (MAAN, eingereicht) sollte in dieser Arbeit durch genetische Feinkartierung weiter aufgearbeitet werden, die gewebespezifische Expression des favorisierten Kandidatengens HDAC4 sowie der mögliche Einfluss assoziierter Varianten auf die Expression von HDAC4 untersucht werden. In einer hoch-auflösenden familienbasierten und Fall-Kontroll-Analyse konnte rs9287638 als stärkstes Assoziationssignal in der Region identifiziert werden, welcher alleine das Assoziationssignal an diesem Lokus erklären kann. rs9287638 oder eine im LD zu diesem SNP befindliche Variante stellen damit die kausale Variante an diesem Lokus dar. Da durch rs9287638 kein Gen unmittelbar betroffen ist und das nächstgelegene Gen 62 kb entfernt ist, liegt der assoziierte Lokus vermutlich in einem regulatorischen Bereich eines Gens. Datenbank- und Literaturrecherchen sowie Expressionsuntersuchungen identifizierten HDAC4 als ein vielversprechendes Kandidatengen. Eine gewebespezifische Expressionsanalyse zeigte, dass HDAC4 ubiquitär exprimiert ist, womit diesem Gen offensichtlich eine grundsätzliche Funktion über verschiedene Gewebe hinweg zugeschrieben werden kann. Die Expression in den AGA-Zielgeweben Haarschaft, Haut und Kopfhaut bestätigt es zudem als gutes Kandidatengen. Zur Überprüfung, ob rs9287638 einen regulatorischen Einfluss auf die Expression von HDAC4 ausübt, wurden Haarschaft-RNAs einer allelspezifischen Genexpressionsanalyse unterzogen. Hierbei konnte für rs9287638 kein signifikanter allelspezifischer Effekt auf die Expression von HDAC4 gezeigt werden. Die dem Assoziationsbefund zugrundeliegende funktionelle Auswirkung bleibt daher vorerst ungeklärt. Eine zukünftige Aufklärung würde zu einem besseren Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen der AGA beitragen und gegebenenfalls zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien führen.
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© Universitäts- und Landesbibliothek Bonn | Veröffentlicht: 24.07.2012