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Philosophische Fakultät - Jahrgang 2008

 

Titel

Kognitive Nebenwirkungen des Antiepileptikums Topiramat (Topamax®) in der antiepileptischen Mehrfachtherapie

Autor

Edgar Kockelmann

Publikationsform

Dissertation

Zusammenfassung

Gegenstand der vorliegenden Arbeit war die Beschreibung kognitiver Nebenwirkungen von Topiramat (TPM), einem Antiepileptikum der „neueren Generation“. Anhand retrospektiver querschnittlicher Daten von n=159 Patienten mit Epilepsie in AED-Polytherapie wurde gezeigt, dass sich bei testnaiven Patienten unter TPM-Therapie im Vergleich zu einer nach Alter und Anzahl antiepileptischer Medikamente gematchten Gruppe testnaiver Patienten ohne TPM ein differentielles Muster neuropsychologisch fassbarer Defizite mit betonter Beeinträchtigung in frontalhirn-assoziierten Funktionen wie KZG und expressiver Sprache einstellt. Auch nicht primär frontal assoziierte Teilleistungen wie z.B. die mentale Rotationsfähigkeit können unter TPM beeinträchtigt sein, sofern sie eine KZG-Komponente beinhalten. Andere Teilleistungen wie Aufmerksamkeitsbelastbarkeit, die Benennensleistung und der verbale Gedächtnisabruf hingegen erscheinen unter TPM unbeeinträchtigt. Bei Detailbetrachtung eines Tests zur mittelfristigen verbalen Gedächtnisbildung und -konsolidierung zeigte sich hypothesenkonform, dass für dieses Maß ebenfalls eher frontal vermittelte Komponenten der Gedächtnisleistung im Sinne des Gedächtniserwerbs denn des temporal dominierten Gedächtnisabrufs unter TPM beeinträchtigt erscheinen. Die Ergebnisse von n=124 Patienten mit wiederholten Untersuchungen mit und ohne TPM verweisen darauf, dass sich bei ca. 2/3tel der Patienten nach Abdosierung von TPM signifikante Verbesserungen in TPM-sensitiven testpsychologischen Maßen nachweisen lassen. Eine verminderte intellektuelle Gesamtkapazität und fehlende kompensative Ressourcen können einen Risikofaktor für die Entwicklung deutlicher kognitiver Beeinträchtigung unter TPM-Therapie darstellen. Kombinationen mit VPA erscheinen im Vergleich zu Kombinationen mit CBZ als ungünstiger für das kognitive Outcome unter TPM-Therapie, weitere kritische Medikamentenkombinationen ließen sich nicht identifizieren. Es zeigte sich ein insgesamt schwacher und für den Einzelfall wenig prädiktiver Zusammenhang zwischen dem Grad der Leistungsbeeinträchtigung und der TPM-Tagesdosis. Im relativen Niedrigdosisbereich (25-175 mg/d) erschien sich mit 52,6% immer noch die Mehrzahl der Patienten in AED-Polytherapie von kognitiver Dysfunktion unter TPM betroffen, die Prävalenz lag aber deutlich unterhalb der Auftretenswahrscheinlichkeit für Dosierungen im und jenseits des empfohlenen Tagesdosisbereichs (≥ 70% bei 200-400 und +400 mg/d). Die Daten von n=20 nach Abdosierung des Präparats wiederholt nachuntersuchten Patienten sprechen dafür, dass sich das Leistungsniveau nach Beendigung der Therapie kurzfristig wieder auf den Ausgangswert erholt und kognitive Langzeitfolgen einer TPM-Therapie nach Datenlage ausgeschlossen werden können. Der Vergleich subjektiver, fremdanamestischer und objektiver Testdaten von n=98 Patienten ergab hypothesenkonform, dass Patienten unter TPM testpsychologisch nachweisbare Defizite eher unterschätzen, und in ihrem Auftreten nicht wesentlich von dem anderer AED wahrnehmen. Im Vergleich von Patienten mit und ohne subjektive Klagen zeigte sich kontraintuitiv, dass die Patientengruppe ohne Klagen eine um mehr als 100 mg höhere Tagesdosis einnahm. Das Ergebnis könnte im Sinne eines intrinsisch anosognostischen Effekts von TPM bei entsprechend hohen Dosierungen interpretiert werden. Angesichts einer guten Passung zwischen Patienten- und Angehörigeneinschätzung bezüglich des Vorliegens kognitiver Beeinträchtigungen muss in diesem Zusammenhang allerdings offenbar zwischen den Begriffen „neuropsychologisch fassbare kognitive Nebenwirkungen“ und „alltagsrelevante subjektive Beeinträchtigungen“ unter TPM-Therapie unterschieden werden. Aufgrund der hohen Prävalenz kognitiver Nebenwirkungen und der relativen Unzuverlässigkeit von Patientenaussagen erscheint bei einer Therapieentscheidung für TPM eine engmaschige Kontrolle kognitiver Funktionen mit geeigneten neuropsychologischen Screeningverfahren wie dem EpiTrack® in jedem Falle angeraten.
Einschränkend zu der Gültigkeit der getroffenen Aussagen ist anzumerken, dass sich die vorliegende Arbeit nahezu ausschließlich auf retrospektive Daten bezog und somit formal einen niedrigen Evidenzgrad besitzt. Als retrospektive klinische Studie erscheint die externe Validität gering, zumal die Aussagen sich auf ein eng umgrenztes Patientenkollektiv, nämlich auf zumeist pharmakoresistente Patienten mit hauptsächlich symptomatischen Epilepsien in AED-Polytherapie beziehen. Dennoch wurde versucht, durch Parallelisierung und den Einschluss potentiell relevanter Kovariaten im Rahmen der Möglichkeiten auf Homogenität der Daten und möglichst hohe interne Validität zu achten.
Zum besseren Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen für die Entstehung kognitiver Dysfunktion unter TPM-Therapie wäre in Zukunft die Zusammenführung neuropsychologischer, neurophysiologischer und bildgebender Verfahren nach den Beispielen von Jansen et al. (2005) und Salinsky et al. (2007) sinnvoll. Zur Demonstration eines hirnanatomisch betonten oder gar auf frontale Regelkreise lokal begrenzten negativen Einflusses von TPM böte sich beispielsweise die Möglichkeit, im Pharmako-fMRT unterschiedliche Auswirkungen von TPM auf Aktivierung und Leistung in frontal dominierten Arbeitsgedächtnisaufgaben im Vergleich zu Gedächtnisaufgaben zu untersuchen, die zu einer umgrenzten Aktivierung temporo-mesialer Strukturen führen (vgl. Janszky et al., 2004).

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© Universitäts- und Landesbibliothek Bonn | Veröffentlicht: 2008